200年前，著名科学家拉普拉斯曾提出，如果一个“恶魔”知道现在宇宙中每一个原子的确切位置和动量，就能精确计算出它们未来的状态，也就能完美地预测未来，这个恶魔被称为拉普拉斯妖。然而，量子力学和混沌理论的存在，扼杀拉普拉斯妖的诞生。

　　不过，虽然完美的拉普拉斯妖不可能存在，但我们却能制造出预测自身疾病的“水晶球”。

　　最近，斯坦福大学科学家开发了这样一个水晶球，叫“连续个体化风险指标”模型，这个模型能根据一些实时的检测指标，准确预测癌症病人12-60个月内的进展风险。并且还能指导病人采取最合适的治疗方法。

　　目前，该模型已在弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病以及乳腺癌中取得了良好的效果，相信它能极大地推动精准医疗的发展。相关研究发表在顶级学术期刊《细胞》上，论文的第一作者的是David M. Kurtz博士，通讯作者是Ash A. Alizadeh教授[1]。

　　对于很多身患重病的人来说，准确预测长期可能出现的结果，是一件生死攸关的大事。

　　因为这关系到什么时候治，怎么治的问题。

　　此外，由于癌症异质性的存在，不同患者或同一患者不同的时期，疾病状态都会不同，长期结果也会有差异，需要不同的应对措施[2] 。

　　因此，只有准确判断不同患者在不同时刻的预后，才能进行精确的治疗，以使患者获益最大化，这才是精准医疗的意义所在。

　　不过，要对每个患者都做到个性化治疗，可不是一件简单的事。一方面，要对每个患者都能准确判断其预后；另一方面，还需有一个适用于大多数患者的通用预测工具，不然成本将无比高昂。

　　要同时满足这两个条件，才能达到精准医疗时代的要求。

　　目前，科学家们已经发现了很多风险因子，能对患者的预后做出一定的预测，例如可以对患者进行危险分级，以及预测药物的治疗效果等等[3] 。

　　不过，这些风险因子预测的准确性、适用范围以及长期效果，都有很大的局限，离精准医疗的要求，还相去甚远。

　　怎么办呢？既然单个风险因子不行，那就把它们联合起来使用。

　　Alizadeh团队的研究人员收集之前11个研究中2500名弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的数据，选取了几个之前预测效果不错的风险因子，包括国际预后指数（IPI）、分子标志、影像组学特征、ctDNA、微小残留病变（MDR），分别在患者治疗前、治疗中和治疗结束后的不同时期获得这些数据，通过贝叶斯公式，建立了一个“连续个体化风险指标”模型。

模型构建流程

　　研究人员用这个模型来预测患者的预后，并用已知的预后结果，对模型进行反馈和修正，最后得到一个修正好的模型。

　　他们用一个队列对这个模型进行了检验，让其预测患者24个月的无事件生存率（EFS）情况，发现曲线下面积达到0.81。用该模型预测患者24个月的总生存率时，效果更好，曲线下面积达到了0.86。

　　这个模型不只是对24个月内的预测有效，分别让其预测患者12-18-24-30-36个月的EFS，发现曲线下面积都稳定在0.8以上，可见这个模型对弥漫性大B细胞淋巴瘤患者长期风险的预测，具有相当的稳定性。

　　随后，研究人员又在其他癌种里测试了该“水晶球”的预言能力。

　　他们用慢性淋巴细胞白血病患者的参数调整了该模型，用其预测患者36个月内无进展生存率和总生存率，发现曲线下面积也在0.8左右。

　　这个预言球在乳腺癌中的表现更加惊人。对接受新辅助治疗的乳腺癌患者12-60个月内，临床终点的预测，曲线下面积都在0.80以上。并且，还能分辨出哪些患者的远端复发风险更高！这有助于患者及时发现和预防。

预测癌症患者的转移风险

　　此外，“水晶球”的能力不止在于预测患者的风险，还能指导用药。

　　在调整了模型后，研究人员发现，该模型还能分辨出哪些慢性淋巴细胞白血病患者，更能够从FCR（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）疗法中获益；哪些乳腺癌患者，更适合新辅助化疗或HER2双靶向（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）治疗。

　　从这些结果看，这个模型的预测能力可以说是相当强大。

　　而这个强大的基于贝叶斯公式的模型还很好建立，相比机器学习算法，一方面，它不需要用海量的数据进行训练，只需用已经发现的几个风险因子便可建立；另一方面它相对简单，更易于升级。

　　当然，也必须承认，目前该模型预测的准确率还有提升的空间，这是需要继续改进的地方。

　　不过，无论如何，这个简单而强大的模型，对于癌症精准医疗的发展具有重要的推动意义。

　　 参考资料：

　　[1] David M. Kurtz et al. Dynamic Risk Profiling Using Serial Tumor Biomarkers for Personalized Outcome Prediction. Cell, 2019, 178, 1–15. Doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.011.

　　[2] Bedard, P.L., Hansen, A.R., Ratain, M.J., and Siu, L.L. Tumour heterogeneity in the clinic. Nature,2019, 501, 355–364.

　　[3] Lynch, T.J., Bell, D.W., Sordella, R., Gurubhagavatula, S., Okimoto, R.A., Brannigan, B.W., Harris, P.L., Haserlat, S.M., Supko, J.G., Haluska, F.G., et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N. Engl. J. Med. 2004, 350, 2129–2139.

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